Гриппол® Плюс – тривалентная вакцина для профилактики гриппа с доказанной эффективностью и безопасностью

Гриппол® Плюс – тривалентная гриппозная адъювантная вакцина, в которой снижено содержание антигенов: она содержит 5 мкг антигенов вируса каждого штамма и адъювант Полиоксидоний. Благодаря этому иммунная система организма испытывает меньшую антигенную нагрузку, что вызывает меньше общих или местных реакций и осложнений после введения вакцины. Более 20 лет применения вакцины Гриппол® плюс подтвердили ее эффективность при максимальной безопасности.

Вакцинация от гриппа: здоровье привитых под иммунным зонтиком

Эффективность и безопасность применения вакцины Гриппол® плюс исследуется на протяжении всего времени ее применения. Так, за 10 лет (2009 – 2019 гг.) было установлено, что после прививки детей, взрослых, беременных, людей с хроническими заболеваниями (бронхиальная астма, сахарный диабет и другие) не было случаев серьезных осложнений или выраженных поствакцинальных реакций. Вакцина хорошо переносилась даже теми, кто входит в группу риска по развитию неблагоприятных последствий прививки.

Клинические, эпидемиологические и пост-регистрационные исследования Гриппол® плюс на территории Российской Федерации и стран СНГ с участием 8 739 детей и 10 931 взрослых продемонстрировали, что вакцина относится к слабо реактогенным препаратам, а по иммуногенности соответствует всем критериям эффективности гриппозных вакцин. Согласно требованиям, изложенным в руководствах по гармонизации требований к противогриппозным вакцинам Европейского комитета по патентованным лекарственным препаратам (СPMP/BWP/214/96) и EMA/CHMP/VWP/457259/2014, вакцина Гриппол® плюс соответствует международным требованиям к противогриппозным вакцинам.

Иммуногенность вакцины Гриппол® плюс соответствует требованиям ВОЗ

Таблица 1. Клинические исследования вакцины Гриппол® плюс.

Дизайн, популяция, количество	Оцениваемые параметры	Результаты
Рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое Здоровые добровольцы 18-55 лет¹, n=61	Безопасность Иммуногенность вакцин, содержащих по 5 и по 10 мкг гемагглютинина каждого штамма Группы: Гриппол® Гриппол плюс (по 5 мкг на штамм) Гриппол плюс (по 10 мкг на штамм	Безопасность Слабые нормальные общие вакцинальные реакции отмечены у 6.9% вакцинированных (недомогание, субфебрильная температура). Ни у одного привитого не отмечено сильных общих вакцинальных реакций или поствакцинальных осложнений. Местные реакции (болезненность в месте введения в течение 30-60 минут) отмечены у 14.8% привитых.
Рандомизированное двойное слепое контролируемое, Здоровые добровольцы 18-27 лет¹ , n=300	Доля лиц с защитным титром для штаммов A / H1 N1; A / H3 N2 и В: Гриппол: 98%, 85%, 70%, соответственно Гриппол плюс по 5 мкг: 95%, 84%, 76%, соответственно Гриппол плюс по 10 мкг: 94%, 90%, 88% Доля лиц с 4-х-кратным приростом: Гриппол: 97.5%, 78%, 63% Гриппол плюс по 5 мкг: 89.1%, 73.5%, 79.6% Гриппол плюс по 10 мкг: 95.5%, 88; 90.1% для штаммов A/H1N1; A/H3N2 и В, соответственно. Кратность прироста Варьировала в диапазоне от 6.7 до 31.6. Выбрана доза по 5 мкг на каждый штамм
Рандомизированное двойное слепое контролируемое, сравнительное в параллельных группах². Дети 3-17 лет N=153	Безопасность Иммуногенность 2 Группы: 1 - Гриппол® плюс 2 - Вакцина сравнения	Безопасность: Частота общих и местных реакций – 5,6% Местных реакций не отмечено. Число общих реакций: головная боль -1, недомогание – 2, боль в животе – 1 Иммуногенность: Доля лиц с 4-кратным приростом к штаммам A/H1N1; A/H3N2 и В титров: 96%, 87% и 100%, соответственно у исходно серонегативных и 100%, 71.4% и 40%, соответственно у исходно серопозитивных. Кратность нарастания титров 19.9, 18.3, 6.0, соответственно у исходно серонегативных и 5.3, 6.5, 2.8 у исходно серопозитивных. Доля лиц с защитным титром к штаммам A/H1N1; A/H3N2 и В: к штаммам A/H1N1; A/H3N2 и В:
Рандомизированное двойное слепое контролируемое, сравнительное в параллельных группах³ Дети 6 – 35 месяцев, n=140	Сравнение безопасности и иммуногенности при использовании двух режимов вакцинации: Группа 1 - двукратно дозой 0,5 мл с интервалом 21-28 недель Группа 2 - двукратно дозой 0,25 мл с интервалом 21-28 недель	Безопасность: Ни один из режимов не влиял на клинические параметры крови Местные реакции (боль, покраснение, припухлость) после первой и второй вакцинации варьировалив диапазоне : 3.1% – 7.4% Общие реакции (головная боль, недомогание, нарушение аппетита, нарушение сна, потливость, насморк, кашель) варьировали в диапазоне 1.5% - 14.5%. Все они были кратковременными, не требовали медикаментозной коррекции.
Открытое проспективное типа «случай-контроль» рандомизированное с ослеплением в основной группе по конечным точкам Пожилые люди от 60 лет и старше⁴, n=721	Безопасность Иммуногенность спустя 1 месяц и 6 мес Профилактическая эффективность	Безопасность: Местные реакции (боль, покраснение, зуд, уплотнение в месте введения) зарегистрированы у 16,6% вакцинированных. Проходили в течение 3 дней самостоятельно. Общие реакции отмечали у 22% вакцинированных. Наиболее частая – головная боль (14%-16%), боль в суставах (2.5%–3.4%), субфебрильная температура (до 37.5) – 2.5%. Все реакции были кратковременными и проходили самостоятельно. Иммуногенность Спустя месяц после вакцинации: Доля лиц с защитным титром: 67.4% - 80.0% Доля лиц с 4-кратным приростом: 39.0% - 68.9% Кратность прироста титров антител: 2.6 (для гриппа В) – 6.5 (для гриппа А) Спустя 6 месяцев после вакцинации: Доля лиц с защитным титром: 53.80% - 64.4% Доля лиц с 4-кратным приростом: 21.7% - 55.1% Кратность нарастания по сравнению с исходным уровнем: 1.8 (для гриппа В) -4.3 (для гриппаА) Профилактическая эффективность: Снижение заболеваемости ОРВИ и частоты эпизодов обострения основного хронического заболевания в группе привитых.
Рандомизированное открытое контролируемое, с ослеплением по конечным точкам в параллельных группах⁵ Дети 3-17 лет с аллергическими заболеваниями, n=160: 106 с аллергическими заболеваниями (пищевая аллергия, БА, поллиноз), 54 - здоровых ребенка	Безопасность Иммуногенность Вакцины: Гриппол® плюс Инфлювак	Безопасность Обе вакцины показали благоприятный профиль безопасности в отношении общих и местных реакций. Достоверных различий в безопасности и переносимости двух вакцин не выявлено. Иммуногенность Спустя 1 месяц кратность прироста в штаммам A/H1N1, A/H3N2 и в составили соответственно: 2.1 – 4.7, 2.5-3.7 и 1.3-2.7 у детей с аллергическими заболеваниями и 2.8-3.5, 1.8-2.1 и 1.4-1.6 у здоровых детей. Доля лиц с 4-кратным приростом среди исходно серонегативных составила 45.5%-52.9% в группе вакцинированных Грипполом® плюс и 50.0%-63.6% в группе вакцинированных Инфлюваком. Доля лиц с защитным титром составила 69.2%-80.8% в группе Гриппол плюс и 64.7%-94.1% в группе Инфлювак. Достоверных различий в иммуногенности вакцин не выявлено

Дизайн, популяция, количество

Оцениваемые параметры

Результаты

Рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое Здоровые добровольцы 18-55 лет¹, n=61

Безопасность

Иммуногенность вакцин, содержащих по 5 и по 10 мкг гемагглютинина каждого штамма

Группы:

Гриппол®

Гриппол плюс (по 5 мкг на штамм)

Гриппол плюс (по 10 мкг на штамм

Безопасность

Слабые нормальные общие вакцинальные реакции отмечены у 6.9% вакцинированных (недомогание, субфебрильная температура). Ни у одного привитого не отмечено сильных общих вакцинальных реакций или поствакцинальных осложнений. Местные реакции (болезненность в месте введения в течение 30-60 минут) отмечены у 14.8% привитых.

Рандомизированное двойное слепое контролируемое, Здоровые добровольцы 18-27 лет¹ , n=300

Доля лиц с защитным титром для штаммов A / H1 N1; A / H3 N2 и В:

Гриппол: 98%, 85%, 70%, соответственно

Гриппол плюс по 5 мкг: 95%, 84%, 76%, соответственно

Гриппол плюс по 10 мкг: 94%, 90%, 88%

Доля лиц с 4-х-кратным приростом:

Гриппол: 97.5%, 78%, 63%

Гриппол плюс по 5 мкг:

89.1%, 73.5%, 79.6%

Гриппол плюс по 10 мкг: 95.5%, 88; 90.1% для штаммов A/H1N1; A/H3N2 и В, соответственно.

Кратность прироста

Варьировала в диапазоне от 6.7 до 31.6.

Выбрана доза по 5 мкг на каждый штамм

Рандомизированное двойное слепое контролируемое, сравнительное в параллельных группах².

Дети 3-17 лет

N=153

Безопасность

Иммуногенность

2 Группы:

1 - Гриппол® плюс

2 - Вакцина сравнения

Безопасность:

Частота общих и местных реакций – 5,6%

Местных реакций не отмечено.

Число общих реакций: головная боль -1, недомогание – 2, боль в животе – 1

Иммуногенность:

Доля лиц с 4-кратным приростом к штаммам A/H1N1; A/H3N2 и В титров:

96%, 87% и 100%, соответственно у исходно серонегативных и

100%, 71.4% и 40%, соответственно у исходно серопозитивных.

Кратность нарастания титров

19.9, 18.3, 6.0, соответственно у исходно серонегативных и 5.3, 6.5, 2.8 у исходно серопозитивных.

Доля лиц с защитным титром

к штаммам A/H1N1; A/H3N2 и В:

Рандомизированное двойное слепое контролируемое, сравнительное в параллельных группах³

Дети 6 – 35 месяцев, n=140

Сравнение безопасности и иммуногенности при использовании двух режимов вакцинации:

Группа 1 - двукратно дозой 0,5 мл с интервалом 21-28 недель

Группа 2 - двукратно дозой 0,25 мл с интервалом 21-28 недель

Безопасность:

Ни один из режимов не влиял на клинические параметры крови

Местные реакции (боль, покраснение, припухлость) после первой и второй вакцинации варьировалив диапазоне : 3.1% – 7.4%

Общие реакции (головная боль, недомогание, нарушение аппетита, нарушение сна, потливость, насморк, кашель) варьировали в диапазоне 1.5% - 14.5%. Все они были кратковременными, не требовали медикаментозной коррекции.

Открытое проспективное типа «случай-контроль» рандомизированное с ослеплением в основной группе по конечным точкам

Пожилые люди от 60 лет и старше⁴,

n=721

Безопасность

Иммуногенность спустя 1 месяц и 6 мес

Профилактическая эффективность

Безопасность:

Местные реакции (боль, покраснение, зуд, уплотнение в месте введения) зарегистрированы у 16,6% вакцинированных. Проходили в течение 3 дней самостоятельно.

Общие реакции отмечали у 22% вакцинированных. Наиболее частая – головная боль (14%-16%), боль в суставах (2.5%–3.4%), субфебрильная температура (до 37.5) – 2.5%. Все реакции были кратковременными и проходили самостоятельно.

Иммуногенность

Спустя месяц после вакцинации:

Доля лиц с защитным титром: 67.4% - 80.0%

Доля лиц с 4-кратным приростом: 39.0% - 68.9%

Кратность прироста титров антител: 2.6 (для гриппа В) – 6.5 (для гриппа А)

Спустя 6 месяцев после вакцинации:

Доля лиц с защитным титром: 53.80% - 64.4%

Доля лиц с 4-кратным приростом: 21.7% - 55.1%

Кратность нарастания по сравнению с исходным уровнем: 1.8 (для гриппа В) -4.3 (для гриппаА)

Профилактическая эффективность:

Снижение заболеваемости ОРВИ и частоты эпизодов обострения основного хронического заболевания в группе привитых.

Рандомизированное открытое контролируемое, с ослеплением по конечным точкам в параллельных группах⁵

Дети 3-17 лет с аллергическими заболеваниями, n=160:

106 с аллергическими заболеваниями (пищевая аллергия, БА, поллиноз),

54 - здоровых ребенка

Безопасность

Иммуногенность

Вакцины:

Гриппол® плюс

Инфлювак

Безопасность

Обе вакцины показали благоприятный профиль безопасности в отношении общих и местных реакций. Достоверных различий в безопасности и переносимости двух вакцин не выявлено.

Иммуногенность

Спустя 1 месяц кратность прироста в штаммам A/H1N1, A/H3N2 и в составили соответственно:

2.1 – 4.7, 2.5-3.7 и 1.3-2.7 у детей с аллергическими заболеваниями и 2.8-3.5, 1.8-2.1 и 1.4-1.6 у здоровых детей.

Доля лиц с 4-кратным приростом среди исходно серонегативных составила 45.5%-52.9% в группе вакцинированных Грипполом® плюс и 50.0%-63.6% в группе вакцинированных Инфлюваком.

Доля лиц с защитным титром составила 69.2%-80.8% в группе Гриппол плюс и 64.7%-94.1% в группе Инфлювак.

Достоверных различий в иммуногенности вакцин не выявлено

С момента регистрации вакцины и выхода на рынок также был проведен ряд пострегистрационных исследований. Все исследования можно разделить на 4 группы:

1) когортные эпидемиологические исследования (оценка профилактической эффективности вакцинации как мероприятия при иммунизации организованных коллективов);

2) оценка безопасности, профилактической и клинической эффективности и у разных контингентов, относящихся к группам риска по гриппу (беременные, пациенты с различными хроническими заболеваниями, пожилые люди);

3) сравнительные исследования безопасности и/или иммуногенности вакцины Гриппол® плюс с другими гриппозными вакцинами; оценка безопасности вакцины при сочетанном применении с другими вакцинами;

4) оценка влияния вакцины на гуморальный и клеточный иммунитет.

Таблица 2. Результаты эпидемиологических пост-регистрационных когортных исследований вакцины Гриппол® плюс

Сезон, город	Контингент, число участников	Заболеваемость гриппом на 1000 с учетом серологического подтверждения		Общая заболеваемость ОРВИ на 1000 в течение всего сезона		Другие результаты
Сезон, город	Контингент, число участников	Привитые	Не привитые	Привитые	Не привитые	Другие результаты
2008-2009 Санкт-Петербург, Россия⁶	Школьники 7-17 лет, n=2768 (5 школ)	69,2	172,1	214,8	301,4	1. Эффективность вакцины, рассчитанная с учетом серологического подтверждения диагноза «грипп», при среднем охвате исследуемых коллективов прививками 36.1% составила 59.8% 2. Ни у одного привитого не отмечено выраженных общих или местных поствакцинальных реакций и осложнений 3. Вакцинация препаратом Гриппол® плюс способствовала уменьшению количества осложнений у заболевших: в группе непривитых гриппи ОРЗ протекали с осложнениями в 2,5 раза чаще, чем у привитых
2008-2009 Подольск, Россия⁷	Школьники 7-15 лет, n=3203 (9 школ)	75	16	399,3	546,8	1. Эффективность вакцины, рассчитанная с учетом серологического подтверждения диагноза «грипп», составила 78,7% [72.4% — 90.9%] 2. В школах с охватом прививками ≥ 60% учащихся общая заболеваемость ОРВИ (случаи на 1000 человек) была на 40% ниже, чем в школами с охватом прививками £ 60% 3. В школах с охватом ≥ 60% отмечено в 3,4 раза меньшее количество «часто болеющих» детей по сравнению со школами с низкой «иммунной прослойкой» (3.1% и 10.6% детей, соответственно, р < 0,01)
Витебск, Гродно, Минск, Республика Беларусь⁸	Школьники 6-17 лет, n=5391 (6 школ)	39	113	240	557	4. Эффективность вакцины в отношении гриппа составила 66,2% 5. У вакцинированных детей достоверно меньшее число случаев повторного заболевания и количество осложнений (гайморит, бронхит, пневмония) по сравнению с непривитыми.
Витебск, Гродно, Минск, Республика Беларусь⁸	Взрослые с 18 лет и старше, n=6917 (3 предприятия)	15	31	97	187	6. Эффективность вакцины в отношении гриппа у взрослых составила 50,3% 7. При общем низком уровне заболеваемости во всех 3 городах, риск заболевания (ОР) вакцинированных был достоверно ниже (p < 0,05), чем непривитых: ОР [95% CI]: Гродно: 0,63 [0,53 – 0,75]; Витебск: 0,26 [0,15 – 0,43]; Минск: 0,72 [0,60 – 0,86];

Более 10 пост-регистрационных исследований, проведенных за период с 2009 по 2019 гг., посвящены оценке безопасности, иммуногенности, профилактической и клинической эффективности вакцины Гриппол® плюс в разных группах риска, таких как:

беременные^{9, 10, 11} и новорожденные от вакцинированных беременных^{12, 13};
пожилые люди в возрасте 60 лет и старше с болезнями системы кровообращения^{14, 15};
дети и взрослые с бронхиальной астмой и другими хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей^{16, 17, 18};
дети с сахарным диабетом¹⁹.

Все перечисленные популяции относятся к группам риска по гриппу и подлежат вакцинации в рамках Российской национальной программы иммунизации. В связи с этим опыт применения и оценка безопасности и профилактической эффективности вакцины представляются для таких контингентов особенно актуальными.

У пациентов с хроническими заболеваниями (ХОБЛ, БСК), вакцинированных против гриппа, отмечено снижение среди привитых заболеваемости ОРВИ и уменьшение числа эпизодов обострения базового заболевания по сравнению с непривитыми, в течение эпидемического сезона. При оценке иммунологической эффективности вакцины у взрослых пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких доля сероконверсий спустя 6 месяцев составила 44%-75% у исходно серонегативных пациентов и 25%-50% у исходно серопозитивных пациентов; средний геометрический титр антител (СГТА) спустя 6 месяцев после вакцинации составил 70-135, сохраняясь выше защитного к году после вакцинации (55-211)¹⁷.

Оценка иммуногенности вакцины Гриппол® плюс у беременных, иммунизированных во 2-м и 3-м триместрах беременности, показала, что спустя месяц после вакцинации уровень сероконверсий составил от 65.2% до 74.1%; уровень серопротекций варьировал в диапазоне от 77% до 91.3% спустя месяц после вакцинации и в диапазоне от 62% до 81.5% спустя 3 месяца после вакцинации¹¹.

Иммунологическая эффективность вакцины Гриппол® плюс у пациентов 60 лет и старше с болезнями системы кровообращения (БСК) проявлялась в доле сероконверсий в диапазоне 49.5%-68.5%, кратности прироста 2.8-5.7, доле серопротекций 83.7%-84.8%¹⁴.

Ни в одном исследовании вакцины Гриппол плюс среди групп риска не отмечено серьезных пост-вакцинальных явлений, неожиданных реакций, осложнений на прививку. Все исследователи отмечают хорошую переносимость вакцины, отсутствие негативного эффекта на общее состояние вакцинированных, на течение базового заболевания.

Исследования, посвященные сравнительной оценке безопасности, иммуногенности и клинической эффективности вакцины Гриппол® плюс с другими вакцинами, а также безопасности и эффективности при сочетанном применении включали здоровых взрослых, детей с аллергическими заболеваниями, сахарным диабетом, различными патологиями^{20, 21, 22, 23, 24, 25, 26}.

Сравнительная оценка иммуногенности и безопасности с вакцинами «Ваксигрипп» и «Инфлювак» показала, что Гриппол® плюс обладает сопоставимой иммуногенностью и переносимостью, а в отношении местных реакций – более благоприятным профилем. При сочетанном введении с другими вакцинами Гриппол® плюс индуцирует эффективный иммунный ответ и не оказывает негативного влияния на развитие специфического ответа на другие вакцины²⁷.

Таблица 3. Сравнение эффективности вакцин Гриппол Плюс, Инфлювак и Ваксигрип на 28 день после вакцинации.

Параметр иммуногенности вакцины	Требование CPMP ^*	Результаты исследования
Параметр иммуногенности вакцины	Требование CPMP ^*	Гриппол плюс	Инфлювак	Ваксигрип
Штамм A/H1N1
Фактор сероконверсии	Более 2,5	7,20	7,57	8,06
Уровень сероконверсии	Более 40%	93,2%	94,6%	94,4%
Уровень серопротекции	Более 70%	95,0%	95,0%	96,0%
Штамм A/H3N2
Фактор сероконверсии	Более 2,5	3,78	4,59	4,32
Уровень сероконверсии	Более 40%	67,4%	77,8%	92,5%
Уровень серопротекции	Более 70%	90,9%	90,0%	96,0%
Штамм B
Фактор сероконверсии	Более 2,5	2,70	2,50	3,27
Уровень сероконверсии	Более 40%	71,4%	90,0%	93,8
Уровень серопротекции	Более 70%	99,0%	100,0%	100,0%
* - для каждого штамма по крайней мере один показатель должен отвечать указанным требованиям.

Особенность вакцинации против гриппа заключается в том, что это единственная прививка, которая проводится ежегодно. Для гриппозных вакцин, содержащих адъювант, важным фактором является вопрос иммунологической безопасности и понимания механизмов действия. Для вакцины Гриппол® плюс проведены исследования по оценке влияния на клеточный иммунитет. Сравнительная оценка влияния противогриппозных вакцин разного типа (субъединичной, сплит вакцины, адъювантной субъединичной) на субпопуляционный состав лимфоцитов человека в условиях in vitro показала, что вакцина Гриппол Плюс имела высоко выраженное воздействие на эффекторы клеточного и гуморального иммунного ответа. Так, количество NK- и NKT-клеток в культуре под воздействием вакцины Гриппол плюс увеличивалось в сравнении с контролем в 3,3 и 2,1 раза соответственно, под воздействием Инфлювак - в 2,8 и 2 раза, Ваксигрипа - в 3 и 2,26 раза. Гриппол плюс и Инфлювак вызывали достоверное и сопоставимое повышение числа B-лимфоцитов – в 1.5 и 2.5 раза соответственно²⁸.

Таким образом, накоплена достаточно обширная доказательная база, позволяющая говорить о том, что адъювантная вакцина Гриппол® плюс со сниженным содержанием антигенов является безопасной и эффективной препаратом и при массовом применении обладает профилактической эффективностью.